LIBERATE의 신규 PCSK9 억제제 Lerodalcibep에 대한 가변 반응

독일 만하임 - 새로운 연구 결과에 따르면, 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH) 환자에게 연구 중인 PCSK9 억제제 레로달시베프(LIB Therapeutics)와 에보로쿠맙(Repatha, Amgen)의 치료에 대한 반응은 매우 다양합니다. 이번 주 유럽 죽상경화증 학회(EAS) 2023년 회의에서 발표되었습니다.

유전적으로 확인된 HoFH 환자 중 레로달시빕은 치료 24주 후 LDL-콜레스테롤 수치를 9.26% 감소시킨 반면, 에볼로쿠맙은 LDL을 11.0% 감소시켰는데, 이는 유의미한 차이가 아닙니다.

수석 연구자 Frederick J. Raal, MD(남아프리카 요하네스버그 위트워터스랜드 대학교)는 3상 연구인 LIBERATE-HoFH가 다음과 같은 환자 집단에서 새로운 레로달시빕이 더 나은 치료 효과를 나타낼 수 있는지 알아보기 위한 것이라고 말했습니다. evolocumab과 같은 PCSK9 단클론 항체를 사용한 지질 저하 요법에 대해 매우 다양한 반응을 보입니다.

"이론적으로 단클론 항체는 모든 PCSK9을 제거하지만 레로랄시베프가 PCSK9를 약 90% 감소시키기 때문에 다른 항체보다 더 효과적이었을 것으로 기대됩니다."라고 Raal은 TCMMD에 말했습니다. "이것이 보여준 것은 실제로 반응을 결정하는 것은 환자라는 것입니다."

이번 연구에서 에보로쿠맙에 대한 반응이 좋지 않은 사람들은 레로달시펩에도 반응이 좋지 않은 사람들이었다고 그는 말했습니다.

그러나 결과는 완전히 실망스럽지 않다고 연구자들은 말합니다. lerodalcibep 치료 환자의 4분의 1과 evolocumab 치료 환자의 1/3 이상이 LDL 콜레스테롤 수치가 임상적으로 의미 있는 15% 이상 감소한 것으로 나타났습니다. 치료 목표를 달성하기 위해 고군분투하는 고위험군에서 이는 긍정적인 결과입니다.

Raal 박사는 “환자의 1/3이 현저히 감소한 점을 감안할 때 PCSK9 억제제는 동형접합성 FH 환자를 위한 표준 치료의 일부로 남아 있습니다.”라고 말했습니다. "일부 환자는 반응하므로 한두 번 복용해 보고 환자의 반응을 관찰해 볼 가치가 있다고 생각합니다."

이번 연구에 참여하지 않은 Samuel Gidding 박사(Nemours Children's Hospital, Wilmington, DE)는 HoFH 환자의 PCSK9 억제제에 대한 반응에 "큰" 변동성이 있으며 약물이 50% 이하의 개인에게 효과가 있다고 말했습니다.

"그러나 효과가 있다면 매우 효과적입니다."라고 그는 TCMMD에 말하면서 약물 효능이 다른 치료법에 의해 영향을 받을 수 있다고 덧붙였습니다. “Raal 박사가 제안했듯이 시행착오 접근 방식이 실제로 가장 좋은 방법입니다. 우리는 무슨 일이 일어날지 예측할 만큼 충분히 알지 못합니다. 그 반대 측면은 일단 데이터가 있으면 이를 따라야 한다는 것입니다. 특정 약물에 반응하지 않는다는 것을 안다면, 메커니즘이 서로 다른 약물이 많이 있으므로 두려워하지 말고 약물을 중단해야 합니다.”

PCSK9 억제제를 사용한 시험

HoFH는 드물지만 매우 심각한 형태의 가족성 고콜레스테롤혈증으로, 치료되지 않은 LDL-콜레스테롤 수치가 400~1,000mg/dL에 이르고 결과적으로 조기 발병 죽상경화증 및 죽상동맥경화성 심혈관 질환(ASCVD)으로 이어질 수 있습니다. 업데이트된 EAS 합의문에서는 의사들이 1차 치료로 고강도 스타틴과 에제티미브 병용을 시작하고 8주차에 PCSK9 억제제를 투여할 것을 권고했습니다. PCSK9 억제제에 대한 임상적으로 의미 있는 반응이 1회 또는 2회 투여 후에도 달성되지 않는 경우, 의사는 치료를 중단하고 다음과 같은 경우 로미타피드(Juxtapid/Lojuxta, Aegerion Pharmaceuticals) 및/또는 ANGPTL3 지향 요법(지단백 성분채집술 유무에 관계없이)을 고려하도록 권고됩니다. 환자는 목표에 도달하지 않았습니다.

Lerodalcibep은 PCSK9 결합 도메인과 인간 혈청 알부민의 작은 재조합 융합 단백질로 구성된다는 점에서 승인된 단일클론 항체와 다릅니다. 표적 결합 단백질인 애드넥틴은 PCSK9에 고정되어 LDL 수용체와 상호작용하는 것을 방지합니다. 이는 콜레스테롤 제거를 담당하는 LDL 수용체의 분해를 방지합니다.

Raal이 지적한 바와 같이 연구자들은 이전 2상 연구에서 PCSK9 및 LDL-콜레스테롤 수치를 낮추는 데 매우 효과적인 것으로 나타났기 때문에 HoFH 환자에게 레로달시빕을 테스트하기를 원했습니다.